来源：中国实验动物信息网

回顾2015年医疗界最火的词，恐怕非“精准医疗（Precision Medicine）”莫属了。“精准医疗”是根据患者分子生物病理学特征，相匹配的个体化诊断和治疗策略，做到真正的对症下药，例如肿瘤治疗方面，目前精准治疗方案的选择方法有两种：一种是通过基因检测等手段，对患者肿瘤组织进行测序，检查肿瘤突变基因并选择合适的靶向药物进行治疗；另一种更为直接的方法是通过移植患者的细胞、组织器官以及人源化动物模型直接对药物进行筛选从而选择最佳治疗方案。那么，人源化小鼠模型在精准医疗领域中起到的作用是怎样的？对精准医疗领域会带来哪些影响呢？带着这些问题，中国实验动物信息网特邀北京艾德摩生物技术有限公司总裁彭思颖博士，带领大家了解一下人源化小鼠模型的发展状态以及在精准医疗领域中起到的作用。

彭思颖：我多年从事实验动物模型研发工作，纵观国内外市场上通用的实验动物模型，距离"理想"还有很远的距离，物种间的差异往往使研究结果失之千里。在现有实验动物模型上获取的治疗数据，直接应用在病患临床治疗上很难，因此只有高度符合人类疾病特征的"人源化"小鼠模型才能达到这一标准。为了达到这个目标，2014年8月，我成立了北京艾德摩生物技术有限公司。公司立足于人源化动物模型和个性化医疗领域，旨在研发高度符合人类疾病性状的动物模型，并利用其开展个性化医疗服务，为不同的患者筛选适合的治疗药物，及时为病人提供具有针对性和高效性的治疗方案。 目前，我们建立了多个国际领先技术平台，可在小鼠模型中同时实现多种人类基因的改造、在此基础上还可以完成人类多种组织、器官和系统上的替换，来获得高度人源化的小鼠模型。我们的终极目标是将高度'人源化'的小鼠疾病模型应用于精准医疗，为患者提供个性化的'小鼠替身'，建立'小鼠医院'，并通过对'小鼠患者'的治疗研究为人类患者提供最佳的治疗方案，为现代精准医学提供高度符合人类疾病特征的动物模型。研发最理想的人源化动物模型是我们艾德摩生物最初的创业理念。

彭思颖：虽然我们在让小鼠人源化的道路上取得了很大的进展，但是还存在着很多技术问题需要我们克服。 一方面，就免疫缺陷动物自身而言，仍需要对其不断的进行基因编辑以提高移植物的存活率。具体来讲，就是要在目前免疫缺陷的基础上或通过基因编辑的方法去除其它决定宿主抗移植物反应的因子；或通过基因敲入的方法将一些决定免疫细胞功能的因子导入到免疫缺陷动物，以提高人免疫细胞在动物体内的增殖和分化。我们目前仍在寻找更好的基因修饰方法对现有的免疫动物进行改造，以期提高移植物的存活率。 另一方面，造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）在小鼠机体内增殖、分化程度低，且缺少细胞与细胞间的反应，在这些动物体内只能部分重建人免疫系统。目前有研究者尝试通过改变HSCs接种途径、选择不同组织来源HSCs（脐带血、胎肝组织、骨髓等）或通过慢病毒包装HSCs的方法以提高其在动物体内增殖、分化程度。尽管这些研究已经取得一定程度进展，但要在这些动物体内最大程度重建人免疫系统仍需要对HSCs进行不断探索。

彭思颖：虽然我们在让小鼠人源化的道路上取得了很大的进展，但是还存在着很多技术问题需要我们克服。 
一方面，就免疫缺陷动物自身而言，仍需要对其不断的进行基因编辑以提高移植物的存活率。具体来讲，就是要在目前免疫缺陷的基础上或通过基因编辑的方法去除其它决定宿主抗移植物反应的因子；或通过基因敲入的方法将一些决定免疫细胞功能的因子导入到免疫缺陷动物，以提高人免疫细胞在动物体内的增殖和分化。我们目前仍在寻找更好的基因修饰方法对现有的免疫动物进行改造，以期提高移植物的存活率。

另一方面，造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）在小鼠机体内增殖、分化程度低，且缺少细胞与细胞间的反应，在这些动物体内只能部分重建人免疫系统。目前有研究者尝试通过改变HSCs接种途径、选择不同组织来源HSCs（脐带血、胎肝组织、骨髓等）或通过慢病毒包装HSCs的方法以提高其在动物体内增殖、分化程度。尽管这些研究已经取得一定程度进展，但要在这些动物体内最大程度重建人免疫系统仍需要对HSCs进行不断探索。

彭思颖：人源化动物模型能很好地“复制”人类某些功能，这种模型通常被用做人类疾病体内研究的活体替代模型，大大提高了这类小鼠模型作为模拟某些人类疾病的有效性。例如，通过将病人的肿瘤细胞移植到人源化小鼠体内，模拟不同个体病人实际肿瘤发生情况，这种模型可以更好地反映出肿瘤的遗传多样性，更加真实地模拟患者的情况，更好地预测肿瘤对于不同药物的反映。因此，人源化模式动物是临床治疗领域内的“理想模型”。

彭思颖：精准医疗需要精准的诊断工具和相应的标准。比如肿瘤的精准治疗，常采用的方法有两种：一种是通过基因检测等手段，对患者肿瘤组织进行测序，检测肿瘤突变基因并选择合适的靶向药物进行治疗。此种方法在临床上实施，需要依靠组学数据和临床数据的大量积累，其在可靠性和重复性方面具有很大的挑战性，从而目前应用上有其局限性；另一种更为直接的方法是通过移植患者的肿瘤组织到人源化小鼠中，构建肿瘤移植模型，在模型上面筛选出治疗效果最好的药物，从而选择最佳治疗方案。这种直接根据治疗结果来选择药物的方法将更为直接，我们可以结合每个病人个体上出现的特殊情况，让人源化动物模型可以代替病人“试药”，给病人提供更加精准的治疗方案，为病人做出最好的治疗。

彭思颖：从2011年，TALEN及CRISPR/Cas9技术的不断开发和改进，人源化小鼠模型的数量、品种越来越多，同时也涌现了很多的企业单位不断积极开展这方面的研究。相信在不久的将来，人源化动物与人的相似度会越来越高，其在医疗行业领域的应用会越来越深入。 
根据2015年官方统计，每个癌症病人的花费平均是30万元，长期化疗和用药已经给患者和家庭带来了很大的痛苦和经济负担。我们现在利用人源化动物模型，将病人的肿瘤组织移植到人源化动物模型体内代替人类试药，大量数据表明用动物模型试药得出的结果和患者自身试药结果的重复性已经高达90%以上，这样会快速地帮助我们的肿瘤患者找到更好的治疗方法，减少治疗周期并降低治疗花费。我们在后期也会不断创新研发新的小鼠模型，并跟药企合作筛选新的药物靶点。

彭思颖 博士

博士，北京艾德摩生物技术有限公司总裁。“中关村高聚工程”“海聚工程”及“北京市科技新星计划”获得者

研究方向：人源化动物模型与精准化医疗领域

2008年博士毕业于Southern Illinois University School of Medicine；之后在Harvard University Immune Disease Institute 进行博士后研究。彭思颖博士在博士后研究期间，于Klaus Rajewsky实验室积累了丰富的小鼠基因敲除和基因敲入技术。并利用此技术对抗癌基因进行了改造和对microRNA进行了过表达以达到建立B细胞淋巴瘤小鼠模型的目的，其研究成果在Immunity上发表。 
2014年8月，彭思颖博士带领其团队于北京经济技术开发区亦庄生物医药园创立北京艾德摩生物技术有限公司，并出任公司首席执行官。